兩年之後，皇帝馬西安在迦克敦聚集了一群主教，召開拜占庭教會和西部地區眼中所謂的第四次大公會議，這次局勢則看好安提阿。會議中拒絕狄奧斯科魯斯的基督一性論，認為基督具有一個不可分割的位格，祂來自、且具有神人兩性。眾主教擁立羅馬教宗利奧（St Leo the Great, 死於461年）的《大卷》，當中強調基督神人兩性的分別，但也同時維護其單一位格的完整，之後並在信經中宣示：「是同一基督，是子，是主，是獨生的，具有二性，不相混亂，不相交換，不能分開，不能離散。二性的區別不因聯合而消失，各性的特點反而得以保存，會合於一個位格，一個實質之內」。我們可以說，迦克敦信經所反駁的包括一性論者（「具有二性，不相混亂，不相交換」）、以及涅斯多留的門徒（「是同一基督，不能分開，不能離散」）。
迦克敦會議不僅挫敗了亞歷山大的神學，也使它在東部的首要地位因此動搖。其聖典第二十三條肯定君士坦丁堡聖典的第三條，亦即新羅馬地位次於舊羅馬的規定。雖然利奧主教否認此教規，但東部地區仍從此認可了其有效性。會議並使耶路撒冷從該撒利亞的教區獨立出來，成為第五大主教區，所謂的「五位宗主教制度」從此確立，使這五位主教在教會中享有特別尊崇的地位，且其教區的位階也因此確立，分別是：羅馬、君士坦丁堡、亞歷山大、安提阿、耶路撒冷；五個都在使徒根基之上，前四者為羅馬帝國的四大城，第五個則是基督被釘十字架、復活的地方。這些地方的主教都被賦予宗主教的稱謂，除了賽普勒斯從以弗所會議獲得獨立統管的權利外，五位宗主教各有不同的責任教區。
提到東正教的宗主教時，有兩個可能的誤解必須避免。首 先，宗主教和大主教僅是教會組織上的地位，即使教區地位有高低之別，但在屬天的權利上，與其他的主教是同等的。所有的主教在使徒傳承上和聖禮上的權限都是 相同的，也同樣都是被選召的信仰導師。若在教義上發生爭議，宗主教的意見尚不足以成定論，每位主教皆能出席普世會議、發表言論與投票。因此，宗主教系統不 僅不影響主教間平等的權利，也不至於損害聖伊納爵最初所賦予各地方教會的重要性。
此外，東正教相信在五位宗主教中，教皇有其特殊地位，但東正教拒絕870年 梵蒂岡大公會議中關於教皇權柄的教義規定，如同今日羅馬天主教所遵奉的。然而東正教並不否決羅馬主教最高的神聖使徒地位，以及在某些條件下聽取各方教會申 訴的權利。這裡我們使用「最高」而非「至高」一詞，是因為東正教認為教皇僅是「以愛統理」的主教；東正教相信，將此以愛統理的最高地位轉變為擴張的至高權 柄和地位，就如聖伊納爵所言，是「羅馬（天主教）之誤」。
羅馬之所以得享最高的轄區地位，來自三個因素：第一，羅馬是聖彼得和聖保羅為主殉道之地，也是聖保羅擔任主教的城市。東正教會根據著名的「聖彼得經文」（太十六18,19；路二十二32；約二十一15-17）， 承認聖彼得為眾使徒之首，但是對經文的闡釋卻與羅馬天主教不同。雖然東正教主張羅馬的主教和其他眾主教皆為聖彼得的繼承人，但也同時承認羅馬是其中特殊的 繼承者。第二，羅馬的牧首地位也與其當時在帝國的地位有關：身為首都的羅馬，同時也是古文明的主要城市，直到君士坦丁堡被建立，仍舊保持某種程度的重要地 位。第三，雖然教皇曾偶爾受異端所惑，但在前八世紀的教會史中，羅馬主教仍以其信仰純正著名；即使當其他宗主教因教義爭論而有所動搖時，羅馬仍能保持堅定 不移。因此教皇成了異端盛行時，信徒尋求解答的對象。當然不僅是羅馬主教，事實上每位主教都是信仰的教師，然而因為羅馬至終保持對真理的忠貞，因此成為早 期教會請求指引的權威。
上述關於宗主教的原則，同樣適用於教皇。羅馬教皇的首位並不影響所有主教同等的地位–教皇雖是主教之首，卻與眾主教保有同等地位。
以弗所和迦克敦會議不但是東正教的基石，也使衝突因而停止。亞流派從此逐漸回歸主流，不再造成教會分裂。然而至今仍有隸屬於東部教會（常被誤稱為「景教」）的基督徒不接受以弗所會議的決議，認為稱聖母馬利亞為「上帝之母」是錯誤的，也依舊有信奉狄奧斯科魯斯一性論、拒絕迦客敦信經和利奧的《大卷》的 信徒。東部教會分布在整個拜占庭帝國外圍，在拜占庭的歷史上不足輕重；但許多拒絕迦克敦會議決議的信徒–尤其在埃及和敘利亞，都是來自拜占庭帝國的居民， 多次努力使教會回歸拜占庭帝國而未果。許多時候因為文化和國內局勢的緊張，致使彼此神學的歧異益加惡劣；其中埃及和敘利亞主要因為其非希臘的語系和背景， 對於君士坦丁堡的宗教和政治勢力十分抗拒，也因為政治上的分離，導致教會分裂情形加劇。若非這些神學以外的因素，雙方可能在迦克敦會議之後就已達成神學共 識。許多當代學者就因此說，迦克敦會議的支持者和反對者的不同，主要來自名稱上、而非神學上的差異。雖然雙方對「本質」（physis）一詞的解釋不同，但卻對基本真理有同樣的堅持：救主基督是完全的神和完全的人，兩者合而為一。
